Гепарин: характеристика, формы выпуска, показания, применение

© Автор: З. Нелли Владимировна, врач лабораторной диагностики НИИ трансфузиологии и медицинских биотехнологий, специально для СосудИнфо.ру (об авторах)

Гепарин (антитромбин II) – вещество, которое препятствует свертыванию крови. Наряду с другими факторами противосвертывающей системы (антитромбин III – АТ3, AT III, протеин S, протеин С и пр.), гепарин входит в группу естественных антикоагулянтов, то есть, веществ, поддерживающих кровь в жидком состоянии, препятствующих сворачиванию ее без необходимости и образованию сгустков, способных закрыть жизненно важный кровеносный сосуд.

Точка приложения гепарина, его основное назначение заключается в увеличении активности плазменного фактора гепарина (АТ 3) путем соединения с его катионными участками, чем предоставляет антитромбину III возможность затормаживать действие большинства факторов коагуляционного гемостаза. Компонент, занимающий главное положение в структуре гепарина, противодействует продукции тромбина, заодно снижая агрегационные способности тромбоцитов. Кроме этого, данный антикоагулянт в некоторой мере влияет на фибринолитическую способность крови, чем благоприятствует улучшению кровообращения в сосудах сердца.

Краткая история открытия

В организме гепарин синтезируется в печени, что было обнаружено еще при первом «знакомстве» с этим гликозаминогликаном, поэтому название происходит от древне-греческого слова «ἧπαρ», что значит – печень. Открыт естественный антикоагулянт  на заре 20 века (1916 г) самым случайным образом и отнюдь не мастистым ученым. Первым противосвертывающие свойства гепарина заметил медик-практикант, изучающий функции тромбоцитарных факторов. Звали студента Джей Маклин. Ожидая от неизвестного вещества коагуляционных способностей, ускоряющих процесс свертывания, ученик профессора У. Хауэлла с удивлением заметил, что гепар-фосфатиды печени и сердца, наоборот, препятствуют образованию сгустка.

Результат наблюдений любознательного студента не пропал даром, он был опубликован и открыт для широкого круга исследователей в этой области.

Синтезом гепарина в организме по большей части занимаются тучные клетки, скопления которых населяют многие ткани и в первую очередь – печеночную. В качестве субстрата будущего антикоагулянта используется глюкоза (С₆Н₁₂О₆) и неорганический сульфат (SO₃^–).

Широкое поле деятельности

Открытое и выделенное вещество нашло самое широкое применение в медицинской практике во всем мире и спасло немало человеческих жизней. Популярность данного антикоагулянта базируется на его, можно сказать, многогранных, свойствах:

• Соединяться с фактором AT III, тормозящим активизированные факторы коагуляции (тромбин, FIXa – FXIIa) – эта особенность лежит в основе механизма действия данного вещества;
• Улучшать циркуляцию крови в почках, повышать сопротивление сосудистых стенок току крови (за счет снижения ее вязкости) в головном мозге;
• Воздействовать на активность отдельных весьма значимых энзимов: а) снижать излишне высокую активность гиалуронидазы при распространении метастазов злокачественных новообразований; б) участвовать в регуляции жирового обмена, повышая активность липопротеинлипазы – фермента, расщепляющего липиды (триглицериды, хиломикроны и липопротеиды очень низкой плотности), что весьма значимо в плане профилактики атеросклероза, в) влиять на интенсивность работы других ферментов (усиливать активность ДНК-полимеразы, мозговой тирозингидроксалазы, профермента пепсиногена и, наоборот, подавлять действие РНК-полимеразы, АТФазы миозиновой, пепсина, пируваткиназы);
• Оказывать влияние на гормональный фон, например: а) подавлять избыточную продукцию минералокортикоида альдостерона, поддерживая тем самым кислотно-основной баланс (излишни й синтез данного гормона способствует развитию алкалоза с вытекающими последствиями – формированием артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности), б) связывать основной гормон мозгового вещества надпочечников – адреналин, возбуждающий симпатическую нервную систему, сужающий сосуды, провоцирующий повышение артериального давления, в) усиливать активность паратиреоидного гормона – главного регулятора обмена кальция, г) модулировать гормональный ответ яичников на стимуляцию.

Все эти достоинства, а, вместе с тем, и недостатки изложены в инструкции к препарату в разделах «фармакологическое действие» и  «побочные эффекты».

Никаких таблеток – только уколы, мази и гели

Гепарин выпускает в следующих фармацевтических формах:

1. Инъекционный раствор (уколы) для введения в вену или под кожу;
2. Препарат для наружного применения (мазь или гель);
3. Ректальные свечи (узконаправленные по фармакологическому действию суппозитории, содержащие гепарин, применяются в проктологии).

Назначают гепарин в растворах внутривенно капельно (что дает наибольший эффект) из расчета 15 МЕ на килограмм веса/час, в виде внутривенных инъекций по 5 – 10 тысяч МЕ, придерживаясь промежутков времени от 4 до 6 часов. С профилактической целью предпочтительнее производить подкожное введение гепарина, разделив суточную дозу (20 – 30 тысяч МЕ) на 2 – 3 раза.

Парентеральное введение гепарина в больших дозах, как правило, проводится в условиях стационара и сопровождается лабораторными исследованиями системы гемостаза (АЧТВ, ТВ и время свертывания крови). Терапию считают эффективной при отклонении показателей от нормы (удлинении): АЧТВ и ТВ в 2 раза, время свертывания в 2-3 раза.

Применение гепарина в случаях экстракорпорального кровообращения или гемодиализа требует индивидуального расчета дозы, исходя из физиологических особенностей (вес) и показателей коагуляционных способностей крови.

Видео: пример инъекции гепарина

Поведение в организме

Биодоступность препарата под названием «гепарин» зависит от способа введения. Безусловно, быстрее всего подействует вещество, непосредственно попавшее в кровоток (введение в вену), при внутримышечных инъекциях эффекта придется ждать до получаса, а подкожные уколы могут растянуть время ожидания до 60 минут. В крови гепарин (обычно соединенный с протеинами) активно узурпируется клетками сосудистых стенок (эндотелиоцитами) и элементами системы мононуклеарных фагоцитов, сосредотачиваясь затем в паренхиме печени и селезенки.

Выведение из организма метаболитов гепарина берут на себя почки,  удаляя данный продукт в виде низкомолекулярных фрагментов, в которые антикоагулянт успел превратиться под воздействием почечной эндогликозидазы. В отдельных случаях, когда больной получает высокие дозы препарата, его можно встретить в моче в «живом» состоянии.

Гепарин не проникает через плаценту, в грудное молоко, если и просачивается, то в очень незначительных количествах.

Детям дозу корректируют соответственно возрасту, не игнорируя лабораторные исследования гемостаза.

Основное применение гепарина в растворе

Описывая многосторонние способности гепарина, нелишним будет вернуться к официальной инструкции, где названы основные показания к применению имеющего многолетнюю историю вещества, препятствующего свертыванию крови, его форма выпуска и способы введения. А потом для получения более полной информации разъяснять суть происходящих реакций, в которых участвует гепарин. Итак, в инструкции обозначены следующие показания к применению описываемого антикоагулянта (имеется в виду гепарин в растворе, измеряемый в единицах действия (ЕД) и используемый для внутривенного либо подкожного введения):

1. Тромбозы артериальных и венозных сосудов: сердечных артерий, почечного венозного русла, тромбоз глубоких вен (ТВГ), чаще – нижних конечностей, тромбофлебиты;
2. Тромбоэмболии (закупорка сосуда оторвавшимся фрагментом кровяного сгустка – эмболом): наиболее опасна печально известная ТЭЛА (тромбоэмболия легочной артерии);
3. Болезни сердца (острый инфаркт миокарда, клапанные пороки, мерцательная аритмия, ИБС, бактериальный эндокардит);
4. Поражения почек (гломерулонефрит, в том числе, волчаночный, гемолитикоуремический синдром);
5. ДВС-синдром;
6. Катастрофические цереброваскулярные осложнения (инфаркт мозга);
7. Ишемическое нарушение мозгового кровообращения при врожденной тромбофилии (установленной);
8. Анамнез пациента, свидетельствующий о повторных тромботических эпизодах;
9. Антифосфолипидный синдром (после прицельного обследования на предмет тромбоза глубоких вен);
10. Образование тромбов в микроциркуляторном русле;
11. Оперативные вмешательства в условиях экстракорпорального кровообращения, проведение лечебных и диагностических процедур, инициирующих риск повышенного тромбообразования (диализ, гемосорбция, катетеризация центральных вен и пр.).

Таким образом, обладая способностями непосредственно снижать активность факторов, циркулирующих в крови, самое распространенное применение гепарин получил в деле предотвращения тромбозов и ишемии.

О главных показаниях

Нарушения в коагуляционной системе с ускорением реакций образования тромбов, можно сказать, составляют главную причину ишемических поражений жизненно важных органов (сердце, головной мозг – инфаркт, инсульт). Образованный в условиях повышенной свертываемости сгусток (клетки крови + фибрин), прикрепляясь к сосудистой стенке, нарушает естественное движение биологической жидкости (тромбоз). Печально, что подобная участь в первую очередь преследует пораженные атеросклерозом артериальные сосуды крупного калибра или небольшие, но находящиеся под постоянным высоким давлением артерии (при артериальной гипертензии). Не меньшую опасность несут и части фиксированного тромба – эмболы. Обычно сформированные в сердце или крупных сосудах (аорта, сонные артерии), они, отрываясь, направляются с током крови в головной мозг, который в данном случае является органом-мишенью, где закрывают пути кровообращения, создавая очаги ишемии (инфаркт мозга или ишемический инсульт).

В наибольшей степени риску повторных сосудистых катастроф подвержены люди, которые в свое время уже имели неприятности подобного рода (перенесли инфаркт миокарда, малый инсульт, ТИА – транзиторную ишемическую атаку), поэтому они раньше других знакомятся с  этим, препятствующим образованию сгустков крови, веществом.

В кардиологии гепарин широко используют (в сочетании с аспирином) при ишемической болезни сердца (ИБС) для профилактики острых тромбозов артериальных сосудов сердца, уменьшения риска развития инфаркта миокарда (ИМ), паралича сердца и внезапной смерти в результате этого. Применение гепарина весьма оправдано для предупреждения повторных ИМ, катастрофических цереброваскулярных осложнений (ишемический инсульт), что снижает частоту летальных исходов.

Кардиоэмболический инсульт (КЭИ) выступает грозным осложнением заболеваний сердца. Чаще подобное состояние преследует молодых людей, страдающих клапанными пороками, перенесших ИМ, имеющих в анамнезе приступы мерцательной аритмии. Оторвавшаяся часть тромба, сидящего в сердце, направляется в сосуды органа-мишени (церебральные) и закрывает их. В подобных случаях (КЭИ, обширный ишемический инсульт, неконтролируемая АГ) без антикоагулянтов никак не обойтись, но непрямые допустимо начинать пробовать лишь спустя 2 недели после катастрофы, иначе можно «накликать» другую беду – инсульт геморрагический, что еще более опасно.

В таких ситуациях более безопасно назначать не стандартный (среднемолекулярный) гепарин, а фракционированный (низкомолекулярный) аналог, который, не потеряв противосвертывающих свойств, отличается минимальным набором побочных действий (редко дает снижение уровня тромбоцитов, развитие геморрагического синдрома). Один из представителей группы фракционированных прямых антикоагулянтов – фраксипарин, обладает высокой биодоступностью маленьких дозировок. Фраксипарин показывает довольно быстрое, но, вместе с тем, прогнозируемое действие при введении под кожу. Применение низкомолякулярных гепаринов освобождает от постоянного проведения лабораторных тестов, что также немаловажно и для больного, и для врача.

Противопоказания и особая осторожность

Вместе с тем, в практике отмечается ряд обстоятельств, когда применение естественного антикоагулянта может серьезно осложнить ситуацию. К противопоказаниям относят:

• Непереносимость гепарина организмом пациента – введение препарата может обернуться не только умеренным проявлением аллергической реакции (сыпь, зуд, крапивница, повышение температуры), но и развитием анафилактического шока;
• Болезни, связанные с нарушением свертываемости крови (гемофилия, другая гематологическая патология, сопровождаемая снижением коагуляционных способностей крови);
• Кровоизлияние в головной мозг (геморрагический инсульт);
• Травмы (в особенности ЧМТ, создающие риск кровоизлияний), кровотечения;
• Аневризма (не зря ее называют «бомбой замедленного действия», ведь в любой момент истонченная изношенная стенка аневризматического мешка готова разорваться и разразиться обильным кровотечением);
• Нарушение транскапиллярного обмена (повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов);
• Варикозное расширение венозных сосудов пищевода на фоне цирроза печени (высокий риск разрыва узла с последующим кровотечением), эрозивно-язвенные, опухолевые (злокачественные) поражения пищеварительного тракта, а также полипы, которые, хоть и нечасто, но проявляют способность к малигнизации;
• Инфекционное (бактериальное) поражение эндокарда (внутренней оболочки сердца);
• Период восстановления после хирургических операций, выполненных на головном мозге, органах зрения, желчевыводящих путях, печени, позвоночнике, простате;
• Состояние после спинномозговой пункции;
• Туберкулезный процесс в легких (активная форма), легочное кровотечение;
• Сахарный диабет (пролиферативная ретинопатия);
• Период месячных, родов, кормления грудью.

Кроме перечисленных противопоказаний, следует иметь в виду состояния, когда применение данного антикоагулянта требует особой осторожности. Например, стоит лишний раз подумать, прежде чем назначить уколы гепарина:

1. Людям, страдающим бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, не поддающейся контролю и коррекции, сахарным диабетом;
2. Больным, имеющим серьезные функциональные расстройства печени и почек;
3. Женщинам, использующим внутриматочные спирали;
4. Пациентам (особенно женского пола), которые достигли 60-летнего возраста.

Плохую службу может сослужить гепарин, назначенный одновременно с лучевой терапией или в период лечения у стоматолога.

Средства с гепарином для наружного применения

Гепарин для наружного применения, выпускаемый в форме мази или геля, не обладает столь внушительным списком показаний и противопоказаний, поскольку не проникает в системный кровоток. Основное его назначение – помочь облегчить страдания пациента в случае состояний (нередко временных), возникающих на фоне хронической патологии или осложнений, вызванных другими обстоятельствами:

• Хронической варикозной болезни;
• Тромбофлебитах (применение наружных средств исключается на участках язвенно-некротических поражений);
• Осложнениях, причиной которых стали хирургические операции, произведенные на венозных сосудах;
• Подкожных гематомах;
• Травмах мягких тканей, сухожилий, суставов.

В народе гепариновая мазь имеет большую популярность среди пациентов, которым не один год досаждает геморрой с периодическим воспалением узлов. Она снимает воспаление, препятствует тромбообразованию в венозных сосудах, предотвращая тромбоз узлов, обладает обезболивающим действием. Гель применяется в этом случае тоже, поэтому нет смысла повторяться.

Мази и гели не используются при повышенной чувствительности к компонентам препарата, тромбоцитопении и склонности к кровотечениям, они не предназначены для нанесения на открытые раневые поверхности или на слизистые оболочки. Данные лекарственные формы не требуют коррекции дозы у женщин после 60-ти, у людей с нарушенной функцией печени и почек, однако не назначаются беременным и кормящим без особой надобности (только по показаниям!).

Впрочем, каждая упаковка, содержащая мазь или гель с гепарином, которая реализуется через аптечную сеть (кстати, без рецепта), снабжена инструкцией, доступно разъясняющей, как правильно использовать препарат, чтобы получить эффект и не нанести себе вред. Поэтому, прежде чем смазать больное место, нелишним будет внимательно изучить инструкцию.

Отношения с другими веществами

Следует отметить, что фармакологическое действие гепарина может меняться в сторону усиления при одновременном участии других средств, обладающих антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами (аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, дикумарины). Это обстоятельство особенно следует учитывать при планировании оперативных вмешательств, предусматривающих использование гепарина. От приема таблеток в подобных случаях придется отказаться за 5 – 7 дней, поскольку совместное действие гепарина и таких веществ заметно повысит риск кровотечения во время или после операции.

Вместе с тем, ряд медикаментов, наоборот, снижает эффект гепарина. В этот список попадают:

1. Протамина сульфат (он является антагонистом гепарина, хотя сам проявляет антикоагулянтную активность);
2. Витамин С («аскорбинка»);
3. Антигистаминные средства;
4. Антибиотики тетрациклинового ряда;
5. Тиреоидный гормон (L-тироксин), назначаемый для замены отсутствующего по разным причинам гормона щитовидной железы;
6. АКТГ (адренокортикотропный гормон), нередко используемый для лечения дерматозов;
7. Алкалоиды спорыньи (маточные препараты – эрготамин, эргометрин);
8. Нитроглицерин для внутривенного введения;
9. Щелочные аминокислоты и пептиды (глутаминовая кислота, глицин).

Гепарин, предназначенный для парентерального введения, никогда не смешивается с другими лекарствами (в шприце, системе), поскольку существует высокая вероятность осаждения (преципитации) активных ингредиентов.

Нежелательные эффекты

Хотя гепарин относится к естественным, то есть, вырабатываемым организмом антикоагулянтам, введение его в лекарственной форме не исключает побочного действия:

• Поскольку гепарин представляет собой биологическое вещество, получаемое из отдельных органов (легкие, печень, слизистая кишечника) крупного рогатого скота (гепарин относится к группе гликозаминогликанов), в первую очередь на его применение можно ожидать иммунный ответ организма в виде аллергических реакций со всеми их проявлениями (покраснением и зудом кожных покровов, сыпью, крапивницей). На введение данного препарата существует риск развития реакций анафилактоидного типа (анафилактического шока).
• Возможны нежелательные эффекты со стороны ЦНС, которые обычно проявляются головной болью и головокружением;
• Система гемостаза и кроветворения может ответить снижением уровня тромбоцитов, причем, тромбоцитопения может быть как ранней (первые 4 дня терапии), так и поздней, имеющей аутоиммунный характер. Не так уж и редко встречаются геморрагические осложнения в виде кровотечений из органов ЖКТ и мочевыводящего тракта, забрюшинные кровоизлияния, прежде всего, в надпочечники (с формированием острой надпочечниковой недостаточности) и яичники;
• Введение прямого антикоагулянта может нарушать деятельность пищеварительной системы и давать симптомы диспепсии (снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, повышение активности печеночных ферментов).

Кроме перечисленных выше реакций, при использовании гепарина в течение длительного времени возможны и другие неприятные проявления вводимого парентеральным путем антикоагулянта. Например, усиленное выпадение волос, доходящее до облысения, страдания костной системы (остеопороз), формирование кальцификатов в мягких тканях, снижение продукции альдостерона – гормона надпочечников, участвующего в регуляции водно-солевого баланса. Постоянное введение препарата одним и тем же способом также может доставлять некоторый дискомфорт больному. Раздражение в местах уколов, гематомы, боль вряд ли окажутся приятными ощущениями.

В зоне особого внимания

Как было отмечено выше, гепаринотерапия в высоких дозах требует стационарных условий. Основанием для назначения терапевтических доз гепарина являются показатели коагулограммы. Однако прежде чем приступить к антикоагулянтному лечению, рассчитанному на какой-то период времени, в первый день проводят исследование системы гемостаза, где главным показателем значится уровень кровяных пластинок (тромбоцитов), участвующих в образовании кровяного сгустка. Содержание в крови этих элементов не прекращают контролировать на протяжении всего курса гепаринотерапии.

В случае резкого падения количества тромбоцитов, гепарин отменяют немедленно и приступают к доскональному обследованию на предмет иммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Если опасения врача в отношении подобной патологии подтверждаются, больного предупреждают, что такое лекарство, как гепарин (в том числе, и низкомолекулярный) для него больше не существует. В случаях, когда ГИТ возникла на фоне терапевтических мероприятий, направленных на ликвидацию тромбоэмболических состояний, врачи безотлагательно ищут замену среди других средств, обладающих антитромботическим действием.

Безусловно, больные, у которых обнаружена ГИТ, в дальнейшем могут сталкиваться с множеством проблем, например, при почечной недостаточности придется искать альтернативные гемодиализу с гепарином методы лечения.

В зоне особого внимания в отношении гепарина находится женский пол в определенные периоды жизни. К примеру, не глядя на то, что антикоагулянт не преодолевает плацентарный барьер, а также не проникает в грудное молоко, не стоит относиться к беременным и кормящим, как к остальным пациентам, которым по каким-либо причинам назначаются вещества, снижающие свертываемость крови. Беременным, женщинам после родов и в период лактации гепарин назначается исключительно по строгим показаниям. А еще очень чувствительны к гепарину женщины, давно забывшие и о родах, и о кормлении, то есть, перешагнувшие 60-летний рубеж – у них антикоагулянт часто провоцирует повышение кровоточивости.

Очевидно, что применение гепарина требует постоянного наблюдения за состоянием пациента и проведение лабораторных анализов. Тревожными признаками, указывающими на передозировку препарата, являются лабораторные показатели (кровь в моче), повышенная кровоточивость. Но даже при отсутствии подозрительных симптомов уровень антитромбина III (АIII) в крови пациента, получающего гепарин, должен оставаться под постоянным контролем. Кроме этого, в число обязательных лабораторных тестов входят АЧТВ, ТВ, время свертывания.

И напоследок такие замечания: при применении внутримышечной гепаринотерапии следует отказаться от инъекций других лекарств, которые тоже делают в мышцу, а также следует воздержаться (насколько это возможно) от пункционных биопсий, спинномозговой пункции, перидуральной анестезии.

Рекомендации читателям СосудИнфо дают профессиональные медики с высшим образованием и опытом профильной работы.

На ваш вопрос в форму ниже ответит один из ведущих авторов сайта.

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза

Поблагодарить специалиста за помощь или поддержать проект СосудИнфо можно произвольным платежом по ссылке.